ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування
препарату
АВАНДАМЕТ™
(AVANDAMET™)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: блідо-рожеві, вкриті плівковою оболонкою,
таблетки овальної форми з написом “gsk” на одному боці та 2/500 - на іншому;
рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з написом
“gsk” на одному боці та 4/1000 - на іншому
склад: 1 таблетка містить 2 мг розиглітазону (у формі розиглітазону малеату)
та 500 мг або метформіну гідрохлориду; або 4 мг розиглітазону (у формі
розиглітазону малеату) та 1000 мг метформіну гідрохлориду;
інгредієнти гранул розиглітазону: натрію крохмальгліколят,
гідроксипропілметилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідріт;
інгредієнти гранул метформіну: повідон 29-32, гідроксипропілметилцелюлоза;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, OPADRY I
рожевий (гіпромелоза 6сР, титану діоксид, макрогол 400, заліза оксид червоний).
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антидіабетичні препарати. Код АТС A10B D03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Комбінований препарат розиглітазон/метформін поєднує
дві протидіабетичні речовини, що мають доповнюючі механізми дії для поліпшення
контролю рівня цукру хворих на цукровий діабет другого типу, – розиглітазону
малеат, представник класу тіазолідиндіонів, і метформіну гідрохлорид,
представник класу бігуанідів. Тіазолідиндіони діють переважно шляхом збільшення
чутливості до інсуліну, а бігуаніди - шляхом зменшення вироблення ендогенної
глюкози в печінці.
Наведені нижче дані описують властивості окремих компонентів
розиглітазон/метформіну.
Розиглітазон. Розиглітазон є потужним селективним агоністом PPAR-g
(гаммапероксисомальних активуючих проліферацію) ядерних рецепторів і
представником класу тіазолідиндіонових протидіабетичних засобів. Він поліпшує
контроль рівня глюкози в крові шляхом підвищення чутливості до інсуліну на
ключових ділянках резистентності до інсуліну, а саме: у жировій тканині,
скелетних м’язах і печінці. Резистентність до інсуліну, як відомо, відіграє
головну роль у патогенезі цукрового діабету другого типу. Таким чином,
розиглітазон поліпшує метаболічну регуляцію, знижуючи в крові рівні глюкози,
циркулюючого інсуліну і вільних жирних кислот.
Як наслідок різних, але доповнюючих механізмів дії комбіноване
лікування із застосуванням розиглітазону і сульфонілсечовини або метформіну
приводило до синергістичного поліпшення контролю рівня глюкози в крові у хворих
на цукровий діабет другого типу.
Метформін.
Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що знижує як основний рівень
глюкози в плазмі, так і рівень глюкози в плазмі після їди. Він не стимулює
секрецію інсуліну й, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.
Метформін може діяти за допомогою трьох механізмів:
1) зменшення вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування
глюконеогенезу й глікогенолізу;
2) у м’язах – шляхом збільшення чутливості до інсуліну, поліпшення
периферичного споживання і використання глюкози;
3) затримка абсорбції глюкози в кишечнику.
Розиглітазон.
Гіпоглікемічна активність розиглітазону була продемонстрована в ряді моделей
цукрового діабету другого типу у тварин. Крім того, розиглітазон зберігає
функцію бета-клітин, про що свідчить збільшення маси острівців у підшлунковій
залозі і вміст інсуліну, і запобігає розвитку справжньої гіперглікемії в
експериментальних тварин, хворих на цукровий діабет другого типу. Також було
показано, що розиглітазон значно затримує появу дисфункції нирок і систолічної
гіпертензії. Розиглітазон не стимулював секрецію інсуліну підшлунковою залозою
або спричиняв гіпоглікемію у щурів і мишей.
Узгоджене
з механізмом дії розиглітазону посилення контролю рівня глюкози в крові
супроводжується клінічно значущим зменшенням рівнів інсуліну в сироватці. Також
спостерігається зменшення рівня попередників інсуліну, які, як вважають, є
факторами ризику для серцево-судинної системи. Значне зменшення рівня вільних
жирних кислот є ключовою особливістю лікування із застосуванням розиглітазону.
Метформін. Метформін
стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом дії на глікогенсинтазу.
Метформін збільшує транспортну здатність всіх типів мембранних переносників
глюкози (GLUT). У людей, незалежно від своєї дії на рівень глюкози в крові,
метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні
терапевтичних доз у середньо- або довгострокових клінічних дослідженнях, що
контролюються: метформін зменшує рівень загального холестерину, рівні
ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) і тригліцеридів.
Фармакокінетика.
Поглинання
Розиглітазон/метформін. У дослідженні біоеквівалентності
розиглітазон/метформіну 4 мг/500 мг як компонент розиглітазон, так і
компонент метформін були біоеквівалентні застосованим у поєднанні таблеткам
розиглітазону малеату 4 мг і таблеткам метформіну гідрохлориду 500 мг. У цьому
дослідженні також була показана пропорційність доз розиглітазону в комбінованих
лікарських формах 1 мг/500 мг і 4 мг/500 мг.
Прийом їжі не впливав на AUC (площа під кривою залежності концентрації
від часу) розиглітазону або метформіну при застосуванні розиглітазон/метформіну
в здорових добровольців. Однак Сmax (максимальна концентрація) була
нижче (209 порівняно з 270 нг/мл розиглітазону і 762 порівняно з 909 нг/мл
метформіну), а Tmax (максимальний час) збільшувався (2,56 порівняно
з 0,98 год для розиглітазону і 3,96 порівняно з 3,00 год для метформіну) при
прийомі їжі.
Нижченаведені твердження вказують на фармакокінетичні властивості
окремих компонентів розиглітазон/метформіну.
Розиглітазон. Абсолютна біодоступність розиглітазону після застосування
як у дозі 4 мг, так і у дозі 8 мг внутрішньо становить приблизно 99%.
Концентрації розиглітазону в плазмі досягають максимуму протягом 1 год після
застосування. Концентрації в плазмі приблизно пропорційні дозам по всьому
терапевтичному діапазону доз.
Застосування розиглітазону з їжею не призводило до будь-яких змін у
загальній експозиції (AUC), хоча спостерігалося невелике зменшення Сmах
(приблизно 20–28%) і збільшення Tmax (1,75 год) порівняно зі станом
на порожній шлунок. Ці невеликі зміни клінічно незначущі, отже, немає
необхідності застосовувати розиглітазон у якийсь певний час стосовно прийому
їжі. Збільшення рН у шлунку не впливає на абсорбцію розиглітазону.
Метформін.
Після застосування метформіну внутрішньо Tmax було досягнуто через
2,5 год. Абсолютна біодоступність таблеток метформіну 500 мг або 850 мг
становила приблизно 50-60% у здорових осіб. Після перорального застосування
дози неабсорбована фракція, виявлена в калі, становила 20-30%.
Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і
неповною. Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну – нелінійна.
При застосуванні звичайних доз метформіну і режимів дозування стаціонарні
концентрації в плазмі досягаються протягом 24–48 год і становлять у цілому
менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні
метформіну в плазмі (Сmах) не перевищували 4 мкг/мл навіть при
застосуванні максимальних доз.
Прийом їжі зменшує ступінь абсорбції й трохи затримує абсорбцію
метформіну. Після застосування дози 850 мг спостерігалося зниження максимальної
концентрації в плазмі на 40%, зменшення AUC (площі під кривою) на 25% і
збільшення на 35 хв часу досягнення максимальної концентрації в плазмі.
Клінічна значущість цих зменшень не відома.
Розподіл
Розиглітазон. Обсяг розподілу розиглітазону становить приблизно 14
літрів і загальний плазмовий кліренс приблизно 3 л/год у здорових добровольців.
Зв’язування розиглітазону з білками плазми високе (приблизно 99,8%) і не залежить
від концентрації або віку. Відсутні ознаки непередбачуваної акумуляції
розиглітазону після одноразового або дворазового застосування дози на добу.
Метформін. Зв’язування з білками плазми незначне. Метформін
розподіляється в еритроцитах. Максимальний рівень у крові нижчий, ніж у плазмі,
і виникає приблизно в той же самий час. Еритроцити найімовірніше є вторинним
депо розподілу. Середній Vd становить 63–276 літрів.
Метаболізм
Розиглітазон. Розиглітазон зазнає значних метаболітичних перетворень;
виведення вихідного з’єднання в незміненому стані - мінімальне. Основні шляхи
метаболізму – N-деметилювання і гідроксилювання, що супроводжуються кон’югацією
із сульфатами й глюкуроновою кислотою. Метаболіти розиглітазону, як вважають,
не мають будь-якого клінічного значення.
Метформін. Метформін виводиться в незмінуному стані із сечею. Будь-які
метаболіти не були ідентифіковані в людей.
Виведення
Розиглітазон. Загальний плазмовий кліренс розиглітазону становить
приблизно 3 л/год, а граничний період напіввиведення розиглітазону становить
приблизно 3-4 год. Відсутні ознаки непередбаченого нагромадження розиглітазону
після одноразового або дворазового застосування дози на добу. Основним шляхом
виведення є сеча, з якої виділяється приблизно дві третини дози, тоді як з калом
виводиться приблизно 25% дози. Вихідний лікарський препарат із сечею або калом
не виводиться. Граничний період напіввиведення для радіоактивності становив
приблизно 130 год, що вказує на те, що виведення метаболітів проходить дуже
повільно. Накопичення метаболітів у плазмі очікується після повторного
застосування, особливо через основний метаболіт (пара-гідроксисульфат), для
якого очікується п’ятиразове накопичення.
Метформін.
Нирковий кліренс метформіну становить понад 400 мл/хв, що вказує на те, що метформін
виводиться за допомогою клубочкової фільтрації й канальцевої секреції. Після
перорального застосування дози граничний період напіввиведення становив
приблизно 6,5 год.
При порушенні функції нирок нирковий кліренс зменшувався пропорційно
кліренсу креатиніну, і, таким чином, період напіввиведення збільшувався, що
призводило до збільшених рівнів метформіну в плазмі.
Окремі групи пацієнтів
Розиглітазон
Стать. В
об’єднаному фармакокінетичному аналізі популяцій не було відмічено значущих розбіжностей
у фармакокінетиці розиглітазону в чоловіків і жінок.
Літній вік. В
об’єднаному фармакокінетичному аналізі популяцій не було відмічено значущих
розбіжностей у фармакокінетиці розиглітазону між пацієнтами літнього й
працездатного віку.
Ниркова
недостатність. Відсутні клінічно значущі розбіжності у фармакокінетиці
розиглітазону в пацієнтів з нирковою недостатністю або термінальною стадією
ниркової хвороби у хворих, які перебувають на постійному діалізі.
Печінкова
недостатність. У пацієнтів з печінковою недостатністю від помірної до тяжкої
(Тест Чайлд-П’юдж В/С) незв’язана Сmах й AUC були вдвічі і втричі
вищі в пацієнтів з печінковою недостатністю як результат зменшеного зв’язування
з білками плазми й зменшення кліренсу розиглітазону.
Показання для застосування.
Лікування цукрового діабету другого типу (інсуліннезалежного цукрового
діабету)
з метою поліпшення контролю глікемії у хворих, у яких такий контроль
недостатньо забезпечується дієтою та режимом фізичних навантажень або прийомом
розиглітазону чи метформіну самостійно або сумісним прийомом комбінації
тіазолідиндіонів і метформіну;
для контролю рівня глікемії розиглітазон/метформін може також
застосовуватись у комбінації із сульфонілсечовиною (потрійна терапія).
Спосіб застосування та дози.
Лікування із застосуванням Авандамету повинно бути індивідуальним для
кожного пацієнта.
Авандамет може прийматися під час їди або незалежно від її приймання.
Прийом Авандамету під час їди або після їди може зменшити симптоми з боку
шлунково-кишкового тракту, пов’язані з метформіном.
Дорослі
Рекомендованою початковою добовою дозою Авандамету є 4 мг/1000мг (2
таблетки Авандамету 2 мг/500 мг).
Добова доза Авандамету може бути збільшена для підтримання
індивідуального контролю рівня цукру в крові. Титрування дози слід проводити до
рівня максимально рекомендованої загальної добової дози, що становить 8 мг/2
000 мг (4 таблетки Авандамету 2 мг/500 мг або 2 таблетки Авандамету 4
мг/1000мг).
Повільне збільшення
застосовуваної дози може зменшити побічні ефекти з боку шлунково-кишкового
тракту. Збільшення дози слід проводити додаючи від 2 до 4 мг/день для
розиглітазонового компоненту таблетки та 500 мг/день для метформінового
компоненту. Повний ефект від збільшення дози може бути не поміченим від 6 до 8
тижнів від початку лікування розиглітазоном та 1 або 2 тижнів від початку
лікування метформіном.
Під час заміни інших пероральних
антидіабетичних препаратів на розиглітазон/метформін слід брати до уваги
активність і тривалість дії попередніх антидіабетичних препаратів.
Під час переходу з прийому
комбінації розиглітазону та метформіну у формі окремих таблеток на прийом
розиглітазону/метформіну у формі однієї таблетки початкова доза препарату
повинна базуватись на дозах розиглітазону та метформіну, що вже застосовувались.
Корекція дози розиглітазону або
метформіну може бути необхідною у разі сумісного застосування
розиглітазону/метформіну з деякими іншими ліками (див. розділ “Взаємодія з
іншими лікарськими засобами”).
Пацієнти літнього віку. Оскільки метформін виводиться
нирками, початкове й підтримуюче дозування розиглітазону/метформіну повинно
бути помірним у пацієнтів літнього віку через можливе потенційне зниження
функції нирок у пацієнтів цієї вікової групи. Будь-яке регулювання дози повинно
ґрунтуватися на функції нирок, що повинна контролюватися.
Ниркова недостатність. Авандамет не призначають у хворих з
нирковою недостатністю.
Печінкова недостатність. Для пацієнтів з помірною печінковою
недостатністю (Тест Чайлд-П’юдж, А, 6 балів або менше) будь-якої зміни дози розиглітазону
не потрібно. Однак оскільки печінкова недостатність є фактором ризику стосовно
виникнення лактоацидозу, застосування розиглітазону/метформіну не
рекомендується пацієнтам з печінковою недостатністю.
Пацієнти з легким і помірним ступенем серцевої недостатності або
пацієнти, які лікуються розиглітазоном/метформіном у комбінації з
сульфонілсечовиною.
Для пацієнтів з легким і помірним ступенем серцевої недостатності
(функціональний клас І чи ІІ за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної
асоціації) або для пацієнтів, які лікуються розиглітазоном/метформіном у
комбінації з сульфонілсечовиною початковою дозою розиглітазону повинна бути
доза 4 мг на добу. Збільшення дози розиглітазону до 8 мг на добу слід проводити
з обережністю після відповідної клінічної оцінки ступеня ризику виникнення
побічної дії, пов’язаною із затримкою рідини.
Побічна дія.
Наведена нижче побічна дія класифікована за органами і системами та за
частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та <
1/10), не часто (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідко (≥ 1/1 0000
та < 1/1 000) та дуже рідко (< 1/10 000), включаючи поодинокі випадки. За
даними клінічних досліджень профіль безпеки при застосуванні комбінації
розиглітазон-метформін був аналогічним до профілю безпеки окремих його компонентів.
Нижче наведено інформацію про профіль побічних реакцій для окремих
компонентів (розиглітазону і метформіну).
Розиглітазон.
Дані клінічних досліджень.
Загальні розлади
Часто: набряк.
Набряк мав загалом дозозалежний характер, був легким або помірним за
своєю природою та частіше спостерігався при застосуванні розиглітазону в
комбінації з сульфанілсечовиною або інсуліном.
Кров та лімфатична система
Часто: анемія.
Анемія мала загалом дозозалежний характер і була легкою та помірною за
своїм характером.
Метаболізм і розлади травлення
Часто: гіперхолістеринемія.
Збільшення загального рівня холестерину відбувається за рахунок як
ліпопротеїнів високої щільності, так і ліпопротеїнів низької щільності,
співвідношення рівня загального холестерину і ліпопротеїнів високої щільності
залишалось незміненим протягом шести тижнів дослідження.
Часто: збільшення маси тіла.
Збільшення маси тіла мало загалом дозозалежний характер. Механізм
збільшення маси тіла не з’ясований, але, можливо, він пов’язаний із затримкою
рідини в організмі та акумуляцією жиру.
Часто: гіпоглікемія.
Гіпоглікемія була загалом легкою або помірною за природою та мала
дозозалежний характер, якщо розиглітазон застосовувався у комбінації з
сульфанілсечовиною або інсуліном. У пацієнтів, які отримують розиглітазон у
комбінації з інсуліном або пероральними гіпоглікемічними засобами, існує ризик
виникнення гіпоглікемії, тому може виникнути необхідність зменшити дозу супутнього
препарату.
Не часто: підвищення апетиту
Серцево-судинна система
Часто: застійна серцева недостатність/набряк легенів.
При
застосуванні розиглітазону (як у дозі 4 мг так і у дозі 8 мг) у комбінації з
інсуліном або сульфонілсечовиною збільшується частота випадків серцевої
недостатності. .Хоча існують лише окремі випадки на підтвердження
дозозалежності цього явища, однак частота виникнення серцевої недостатності
вища у хворих, які лікуються розиглітазоном у дозі 8 мг, порівняно з тими
хворими, які лікуються розиглітазоном у дозі 4 мг (загальна добова доза).
Пацієнти,
в яких спостерігалася серцева недостатність, були в середньому старші, довше
хворіли на цукровий діабет і найчастіше одержували розиглітазон у вищій добовій
дозі 8 мг.
Часто: реакції, що типово пов’язані із серцевою ішемією.
Дуже незначна кількість реакцій, типово пов’язаних із серцевою ішемією,
спостерігалася при застосуванні розиглітазону разом з інсуліном, і ці реакції
відбувалися з більш високою частотою порівняно з реакціями при застосуванні
тільки одного інсуліну. Причинний взаємозв’язок з розиглітазоном не був
встановлений.
Шлунково-кишкова система
Часто: запор.
Звичайно запор має легкий або помірний характер.
Постліцензійні дані
Серцево-судинна система
Рідко: застійна серцева недостатність/набряк легенів.
При застосуванні розиглітазону у вигляді монотерапії та в комбінації з
іншими антидіабетичними засобами постліцензійні повідомлення були поодинокими.
Є загальновідомим фактом, що ризик розвитку серцевої недостатності збільшується
головним чином у хворих на діабет порівняно з хворими, які не хворіють на
діабет.
Гепатобіліарна система
Рідко: печінкова дисфункція, первинною ознакою якої є збільшення рівня
печінкових ферментів. Причинний взаємозв’язок з розиглітазоном не встановлений.
Порушення рівня печінкових ферментів є звичайним явищем у хворих на діабет. За
даними великої клінічної програми (4 327 хворих, які лікувались
розиглітазоном), частота підвищення рівня АЛТ більше, ніж у три рази, порівняно
з верхньою межею норми, була такою ж як у групі плацебо (0,2%), та меншою, ніж
у групі активного порівняння (0,5% метформін/сульфанілсечовина). Частота
виникнення всіх побічних дій з боку печінки та біліарної системи також була
низькою та такою ж, як у групі пацебо (0,7%).
Шкіра та підшкірні розлади.
Дуже рідко: ангіоневротичний набряк і кропив’янка.
Розлади зору
Дуже рідко: макулярний набряк сітківки.
Метформін
Дані клінічних досліджень і постліцензійні дані
Шлунково-кишковий тракт
Дуже рідко: гастроентерологічні симптоми.
Гастроентерологічні симптоми включають в себе нудоту, блювання, діарею,
біль у черевній порожнині та втрату апетиту. Ці симптоми виникають частіше при
застосуванні високих доз і на початку лікування та минають самостійно у
більшості випадків.
Метаболізм і порушення травлення
Дуже рідко: лактоацидоз, дефіцит вітаміну В12
Довготривале лікування метформіном асоціюється зменшенням всмоктування
вітаміну В12, що у поодиноких випадках може призводити до клінічно
значущого дефіциту вітаміну В12.
Нервова система
Часто: металевий присмак у роті.
Шкіра та підшкірні тканини
Дуже рідко: еритема.
У деяких пацієнтів з підвищеною чутливістю спостерігалося виникнення
помірної еритеми.
Протипоказання.
Розиглітазон/метформін протипоказаний пацієнтам
- з підвищеною чутливістю до розиглітазону, метформіну або будь-яких
інших інгредієнтів препарату в анамнезі (див. “Допоміжні речовини”);
- з діабетичним кетоацидозом або передкоматозним станом;
- з нирковою недостатністю (наприклад з рівнем креатиніну в сироватці
вище 135 мікромоль/л у чоловіків і вище 110 мікромоль/л у жінок).
Передозування.
Дані щодо
передозування розиглітазону/метформіну відсутні. У клінічних дослідженнях,
проведених у добровольців, розиглітазон застосовувався в одноразових дозах до 20
мг внутрішньо й добре переносився.
Більше передозування метформіну або супутній ризик виникнення
лактоцидозу може призводити до лактоцидозу, що є станом, який вимагає вжиття
невідкладних медичних заходів і стаціонарного лікування.
У разі
передозування рекомендується, щоб відповідне підтримуюче лікування починалося
відповідно до клінічного стану пацієнта. Найбільш ефективним способом видалення
лактату і метформіну є гемодіаліз, однак розиглітазон значною мірою зв’язується
з білками і його не можна видалити за допомогою гемодіалізу.
Особливості застосування.
Діти
Оскільки дані із застосування препарату для лікування дітей до 18 років
відсутні, препарат не рекомендується для лікування пацієнтів цієї вікової
групи.
Цукровий діабет першого типу. Розиглітазон/метформін ефективний тільки
за наявності нормальних концентрацій інсуліну й не повинен застосовуватися при
цукровому діабеті першого типу.
Жінки, в яких відсутня овуляція в передклімактеричний період. Як
наслідок підвищення чутливості до інсуліну, лікування із застосуванням
розиглітазону/метформіну жінок з резистентністю до інсуліну, в яких відсутня
овуляція в передклімактеричний період (наприклад пацієнтки із синдромом
полікістозних яєчників), може приводити до поновлення овуляції. Ці пацієнтки
ризикують завагітніти.
Лактоцидоз. Лактоцидоз – рідкісне, але тяжке метаболічне ускладнення,
що може виникнути як результат акумуляції метформіну. Зареєстровані випадки
лактоцидозу в пацієнтів, які одержували лікування із застосуванням метформіну,
мали місце переважно у хворих на цукровий діабет, з вираженою нирковою
недостатністю (див. нижче “Ниркова недостатність”). Фактори ризику виникнення
лактоцидозу, такі як погано регульований цукровий діабет, кетоз, тривале
голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, і будь-який
стан, пов’язаний з тканинною гіпоксією, повинні бути враховані до початку
застосування метформіну, а отже, до початку лікування із застосуванням
розиглітазону/метформіну.
При виникненні підозри на лактоцидоз лікування із застосуванням
розиглітазону/метформіну повинно бути припинено, а пацієнт – негайно
госпіталізований.
Ниркова недостатність. Доступні обмежені дані про лікування із
застосуванням розиглітазону пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Оскільки
метформін виводиться нирками, рівні креатиніну в сироватці повинні бути
визначені до початку лікування із застосуванням розиглітазону/метформіну й
регулярно визначатися згодом. Особливої обережності слід дотримуватися при
лікуванні пацієнтів, які ймовірно мають ниркову недостатність, наприклад
пацієнтів літнього віку, або при станах, при яких ниркова функція може бути
порушена, таких як зневоднення, тяжка інфекція або шок. Розиглітазон/метформін
не слід призначати пацієнтам з рівнями креатиніну в сироватці вище 135
мікромоль/л у чоловіків або вище 110 мікромоль/л у жінок.
Печінкова недостатність. Для пацієнтів з помірною печінковою
недостатністю (Тест Чайлд-П’юдж А, 6 балів або менше) будь-якої зміни дози
розиглітазону не потрібно. Однак оскільки печінкова недостатність є фактором
ризику виникнення лактоацидозу, застосовувати розиглітазон/метформін не
рекомендують для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю.
Серцево-судинна система. Застосування розиглітазону, як і інших
тіазолідиндіонів може спричинити затримку рідини в організмі, яка може
підсилювати або призводити до появи ознак та симптомів застійної серцевої
недостатності. Затримка рідини може дуже рідко являти собою швидкий і
надлишковий приріст маси тіла. У всіх пацієнтів, особливо тих, що отримують
супутнє лікування сульфонілсечовиною або інсуліном, пацієнтів з легкою або
помірною серцевою недостатністю (І і ІІ клас за класифікацією Нью-Йоркської
кардіологічної асоціації) або пацієнтів з ризиком виникнення серцевої
недостатності слід контролювати ознаки й симптоми побічної дії, пов’язаної із
затримкою рідини (включаючи серцеву недостатність).
Пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю (III і IV клас за
класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) не залучались до
клінічних випробувань розиглітазону. Крім того, гостра серцева недостатність
призводить до декомпенсації серцевої діяльності й, отже, до збільшення ризику
виникнення тканинної гіпоксії та потенційно – до лактоцидозу. Тому
розиглітазон/метформін не рекомендується для лікування пацієнтів з гострою або
тяжкою серцевою недостатністю, крім тих випадків, коли потенційна користь, як
вважають, перевищує потенційний ризик.
Розлади зору
За даними післяліцензійного
спостереження при застосуванні розиглітазону існують поодинокі повідомлення про
розвиток або погіршення діабетичного макулярного набряку сітківки, що
супроводжується погіршенням зору. Багато з цих хворих страждають також на
периферичні набряки. У деяких випадках розлади зору минали або зір покращувався
після припинення лікування препаратом. Лікар повинен мати на увазі можливість
розвитку макулярного набряку сітківки, якщо у хворого з’являться скарги на
розлади зору.
Гіпоглікемія. У пацієнтів, які
отримують розиглітазон/метформін у якості потрійої терапії у комбінації з
інсуліном або сульфонілсечовиною, існує ризик розвитку гіпоглікемії, тому може
виникнути потреба зменшити дозу супутнього препарату.
Хірургічне втручання.
Застосування метформіну гідрохлориду й, отже, розиглітазону/метформіну повинно
бути припинено за 48 год до елективного хірургічного втручання із застосуванням
загального наркозу і не повинно, як правило, відновлюватися раніше, ніж через
48 год після нього.
Йодовані контрастні речовини.
Внутрішньосудинне застосування йодованих контрастних речовин при проведенні
радіологічних досліджень може призводити до ниркової недостатності. Тому через
метформінову складову застосування розиглітазону/метформіну повинно бути
припинено до або під час дослідження й не відновлюватися доти, доки не буде
підтверджено, що функція нирок у нормі.
Застосування з іншими препаратами
Ретельне спостереження за рівнем глікемії та коригування дози
розиглітазону або метформіну може знадобитись у разі супутнього застосування з
інгібіторами або індукторами CYP2C8 або катіонактивними препаратами, що
виводяться за допомогою тубулярної секреції.
Вагітність. Є повідомлення, що ризиглітазон проникає крізь плаценту і
може бути виявлений у тканинах плода Адекватні дані щодо застосування
розиглітазону/метформіну в період вагітності відсутні. Звичайно рекомендовано
застосування інсуліну жінкам, хворим на цукровий діабет, під час вагітності.
Розиглітазон/метформін у період вагітності повинен застосовуватись лише тоді,
коли потенційна користь буде більшою за потенційний ризик для дитини.
Лактація. Адекватні дані щодо застосування розиглітазону/метформіну в
період годування груддю відсутні. Невідомо, чи екскретуються як розиглітазон,
так і метформін у грудне молоко людини. Звичайно рекомендовано застосування
інсуліну жінкам, хворим на цукровий діабет, у період годування груддю. Розиглітазон/метформін
під час лактації повинен застосовуватись лише тоді, коли потенційна користь
буде більшою за потенційний ризик для дитини.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Застосування
як розиглітазону, так і метформіну не впливає на здатність керувати
транспортними засобами або механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Офіційні
дослідження взаємодії розиглітазону/метформіну з іншими препаратами не
проводилися. Нижченаведені дані відображують інформацію, доступну для окремих
компонентів (розиглітазону і метформіну).
Розиглітазон. У дослідженнях in vitro було показано, що
розиглітазон переважно метаболізується СYP 2C8, а метаболізм за участі CYP 2C9
становить незначну частину.
При сумісному застосуванні
розиглітазону та інгібіторів СYP 2C8 (наприклад з геміфіброзилом) збільшується
концентрація розиглітазону в плазмі крові. Оскільки це збільшує ризик виникнення
дозозалежних побічних реакцій, може бути необхідним зменшення дози
розиглітазону при сумісному застосуванні з інгібіторами СYP 2C8.
При сумісному застосуванні
розиглітазону та індуктора СYP 2C8 (наприклад рифампіцину) зменшується
концентрація розиглітазону в плазмі крові. У цьому разі потрібні ретельний
контроль глікемічного профіля та вирішення питання про зміни в
протидіабетичному лікуванні при сумісному застосуванні з індуктором СYP 2C8.
Одночасне застосування з терапевтичними дозами розиглітазону
не мало клінічно значущого впливу на стаціонарний стан фармакокінетики або
фармакодинаміки інших протидіабетичних засобів, що застосовуються внутрішньо,
включаючи метформін, глібенкламід, глімепірид і акарбозу.
Розиглітазон
не впливав на стаціонарний стан фармакокінетики дигоксину або варфарину і на
антикоагулянтну активність варфарину.
Клінічні дані показали, що розиглітазон не мав клінічно значущого
впливу на фармакокінетику S(-)-варфарину (субстрат для CYP 2C9).
Розиглітазон не мав клінічно значущого впливу на ніфедипін або
протизаплідні засоби, що застосовуваються внутрішньо (до складу яких входять
етинілестрадіол і норетиндрон) після сумісного з ними застосування, що
підтверджує низьку ймовірність взаємодії з лікарськими препаратами, які метаболізуються
CYP 3A4.
Помірне вживання алкоголю під час лікування розиглітазоном не має
впливу на глюкозу крові.
Метформін. Підвищений ризик виникнення лактоцидозу має місце
при гострому алкогольному сп’янінні через наявність у складі метформіну.
Катіонактивні препарати, що
виводяться шляхом тубулярної секреції (наприклад циметидин), можуть взаємодіяти
з метформіном через конкурентний вплив на загальну тубулярну транспортну
систему нирок. У цьому разі потрібні ретельний контроль глікемічного профілем
та вирішення питання про зміни у протидіабетичному лікуванні у разі
необхідності застосування з катіонактивними препаратами, що виводяться шляхом
ниркової тубулярної секреції.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступних для дітей місцях при
температурі не вище 30°С.
Термін придатності – 2 роки.
