ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАКЛІТАКСЕЛ-ДЖЕН

(PACLITAXEL-GEN)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: Paclitaxel; (С₄₇ Н₅₁ NО₁₄) – дитерпеноїд зі складним “таксановим” трициклічним ядром;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або дещо жовтуватий, в’язкий розчин;

Склад:

діюча речовина: паклітаксел; 1 мл містить паклітакселу – 6 мг;

допоміжні речовини: лимонна кислота безводна, олія рицинова поліоксіетильована, спирт денатурований.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТС L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Паклітаксел-Джен - антимітотичний цитостатичний протипухлинний засіб. Механізм дії пов'язаний з впливом на процес поділу клітини. Стимулює збірку мікротрубочок із тубулінових димерів, стабілізує їх і перешкоджає деполімеризації, зрушуючи рівновагу між димерами і полімерами тубуліну в бік полімерів. Паклітаксел-Джен індукує утворення аномальних скупчень або “зв'язок” мікротрубочок протягом клітинного циклу і викликає утворення численних “зірок” мікротрубочок під час мітозу, що призводить до зупинки життєвого циклу в G₂ – або М-фазі.

Порушується процес формування мітотичного веретена в процесі мітозу. Клітина пухлини втрачає здатність до поділу, ушкоджується цитоскелет, порушується рухливість, внутрішньоклітинний транспорт і передача трансмембранних сигналів, внаслідок чого гинуть клітини пухлини.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості Паклітакселу-Джен вивчали після 3-годинної інфузії препарату у вену в дозах 135 –175 мг/м². Середній об'єм розподілу в стаціонарному стані від 198 до 688 л/м². Концентрація паклітакселу в плазмі крові зменшується відповідно двофазній кривій. При збільшенні дози залежність стає нелінійною. При збільшені дози на 30 % (від 135 мг/м² до 175 мг/м²) значення Сmax і AUC збільшуються на 75 % і 81 % відповідно. При повторних курсах терапії кумуляції паклітакселу не спостерігалось. У дослідженнях in vitro показано, що зв’язування з білками становить 89-98%. Проведення премедикації циметидином, ранітидином, дексаметазоном і/або дифенгідраміном не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини відбувається за участю ізоферментів СУР2С8 СУР3А4 цитохрому P_450.Хоча метаболізм до кінця не вивчений, доведено, що біотрансформація відбувається в печінці з утворенням гідроксильованих метаболітів. Т½ паклітакселу становить 3-52,7 год., середні значення загального кліренсу від 11,6 до 24 л/год/м².

Виводиться паклітаксел із жовчю. Середні значення загального виведення незміненого препарату з сечею від 1,3 до 12,6 % від введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс.

Показання для застосування. Рак яєчників, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легенів, саркома Капоши у хворих на СНІД.

Спосіб застосування та дози. Для застосування Паклітакселу-Джен готують розчин для інфузій у 5 % розчині глюкози або ізотонічному (0,9 %) розчині натрію хлориду з концентрацією 0,3-1,2 мг препарату в 1 мл.

Паклітаксел-Джен призначають 175 мг/м²у вигляді 3-годинної інфузії 1 раз на 3 тижні за умови, що кількість тромбоцитів у крові дорівнює або перевищує 100 000 і абсолютна кількість нейтрофілів дорівнює або перевищує 1500 в 1 мм³; в інших випадках черговий курс лікування відкладається до відновлення гематологічних показників. Якщо після попереднього курсу лікування у хворого спостерігається глибока нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 в 1 мм³) протягом 7 днів і більше, або нейтропенія супроводжується розвитком інфекційних ускладнень, а також тяжка периферична нейропатія дозу Паклітакселу-Джен зменшують на 20 %. Перед застосуванням Паклітакселу-Джен усім хворим слід проводити премедикацію для упередження можливих реакцій гіперчутливості. Премедикація: введення глюкокортикостероїдів (дексаметазон 20 мг або його еквівалент у м'яз або всередину за 12 і 6 год. до інфузії), антигістамінні засоби (дифенгідрамін 50 мг у вену струминно за 30 хв. до інфузії), блокатори Н₂–гістамінових рецепторів (циметидин 300 мг або ранітидин 50 мг у вену за 30 хв. до інфузії). Введення Паклітакселу-Джен слід здійснювати за допомогою вмонтованого в інфузійну систему мембранного фільтра з отворами розміром не більше 0,22 мкм. При цьому слід використовувати тільки те обладнання, що не має деталей з полівінілхлориду.

Побічна дія. Паклітаксел-Джен у рекомендованій дозі та при додержанні правил введення не призводить до розвитку побічної дії незалежно від віку. Дозолімітуючою токсичністю при введенні препарату є пригнічення кровотворення (гранулоцитарний паросток). Зменшення кількості нейтрофілів спостерігається на 8-11-й дні, на 22-й день відбувається нормалізація кількості нейтрофілів. Виражена нейтропенія спостерігається у 27 % хворих, однак короткочасна і не супроводжується розвитком інфекційних ускладнень. Лише у 1 % хворих тривалість глибокої нейтропенії (ІV ступінь) перевищує 7 днів. Розвиток тяжких тромбоцитопеній і анемій спостерігається у хворих зі зменшеними резервами кровотворення (численні метастази в кістки, багаторазові курси хіміотерапії в анамнезі). Для профілактики гематологічних ускладнень при застосуванні Паклітакселу-Джен необхідно щотижня контролювати показники крові (абсолютна кількість нейтрофілів і тромбоцитів) і за показаннями – зменшувати дозування.

Для упередження гіперчутливості проводять премедикацію, внаслідок чого значно зменшується це ускладнення (до 3 %). Перші симптоми непереносимості препарату (задишка, зменшення артеріального тиску, біль у грудях) з'являються у перші 3-10 хв. інфузії і при своєчасному введенні протиалергічних засобів припиняти інфузію непотрібно.

Реакції з боку серцево-судинної системи проявляються у вигляді брадикардії (3 % випадків), гіпотензії (в 22 %) і не потребують специфічної терапії або припинення інфузії. Для профілактики можливих порушень необхідно проводити ЕКГ-контроль до і в процесі лікування Паклітакселом-Джен. Препарат потенційно нейротоксичний, може викликати периферичні сенсорні нейропатії (парестезії помірного характеру у 64% хворих), які при збільшенні сумарної дози можуть наростати. Після відміни препарату майже повністю минають. Артралгії, міалгії – у 60 % хворих, алопеція спостерігається майже у всіх хворих.

З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, анорексія, інколи – стоматит, підвищення активності трансаміназ і білірубіну в сироватці крові.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, виражена нейтропенія (менше 1500 в 1 мм³), періоди вагітності і годування груддю.

Передозування. Симптоми: набряки, біль, еритема, загальна слабкість, нудота, блювання, діарея, артеріальна гіпотензія, брадикардія, шкірні висипання, свербіж. Пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, мукозити. Проводять симптоматичну терапію. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування. Не допускати контакту нерозведеного концентрату з полівінілхлоридом (пластифікатор), з якого можуть бути виготовлені пристрої для переливання інфузійних розчинів. Щоб звести до мінімуму ризик потрапляння в організм пластифікатора (ди-[2-етил-гексил]фталату), який може екстрагуватися з полівінілхлоридних контейнерів або інфузійних наборів, розведені розчини Паклітакселу-Джен слід готувати і зберігати в контейнерах зі скла, поліпропілену або поліолефінів і вводити крізь інфузійну систему зі внутрішньою поверхнею з поліетилену. В системі для вливання Паклітакселу-Джен повинен бути встановлений мебранний фільтр з діаметром отворів не більше 0,22 мкм. У разі розвитку тяжких реакцій гіперчутливості введення препарату слід негайно припинити і не призначати повторно.

При застосуванні Паклітакселу-Джен слід регулярно контролювати склад периферичної крові, артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, ЕКГ, особливо протягом першої години інфузії препарату. У разі розвитку у хворого під час лікування порушень провідності міокарда при повторних введеннях необхідно проводити безперервний моніторинг ЕКГ.

При роботі з Паклітакселом-Джен медичний персонал повинен додержуватись обережності (захисні рукавички). У випадку потрапляння розчину на шкіру, слизові оболонки їх слід негайно промити великою кількістю проточної води. При місцевому контакті з препаратом відзначають відчуття поколювання, печіння, а також гіперемію шкіри; випадкове вдихання парів Паклітакселу-Джен може викликати задишку, біль у грудях, відчуття печіння в очах, біль в горлі, нудоту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При сумісному застосуванні Паклітакселу-Джен і цисплатину мієлосупресія більше виражена, якщо Паклітаксел-Джен вводиться після цисплатину (кліренс паклітакселу при цьому зменшується приблизно на 33 %). Кетоконазол може пригнічувати метаболізм Паклітакселу-Джен. Концентрація доксорубіцину в плазмі крові може значно підвищуватись при застосуванні спочатку паклітакселу, а потім – доксорубіцину.

Тестостерон, 17a-етинілестрадіол, ретиноєва кислота і кверцетин, специфічний інгібітор СУР 2С8, пригнічують утворення 6a-гідроксипаклітакселу in vitro. Внаслідок взаємодії із субстратами, індукторами або інгібіторами СУР 2С8 і/або СУР 3А4, фармакокінетика Паклітакселу-Джен in vivo також може змінюватися.

Умови та термін зберігання. Зберігати у холодильнику при температурі від +2 до +8 °С, у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Термін придатності. 2 роки.