ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАНІМУН БІОРАЛ

(PANIMUN BIORAL)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: циклоспорин;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору;

склад: 1 мл розчину містить 100 мг циклоспорину;

допоміжні речовини: пропіленгліколь, олії рицинової гідрогенізованої поліоксил- 40, олії кукурудзяної моно-, дитригліцерид, токоферолу ацетат.

Форма випуску. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A A01.

Фармакологічні властивості.

Імунодепресивний препарат. Блокує швидку активацію Т-лімфоцитів та інгібує синтез цитокінів (особливо інтерлейкіну-2), активацію генів на рівні транскрипції. Циклоспорин в організмі людини зв’язується з внутрішньоклітинним білком циклофіліном та створює комплекс, який, в свою чергу, зв’язується із внутрішньоклітинною фосфатазою – кальцінейрином та пригнічує її активність. Внаслідок цього порушується активація цитоплазматичної субодиниці ядерного фактора активованих Т-лімфоцитів (ЯФАТ). Неактивована клітинна складова ЯФАТ не може проникнути у ядро, наслідком чого є блокування дозрівання ЯФАТ і транскрипції гена інтерлейкіну-2.

Циклоспорин справляє значний імунодепресивний ефект на лімфоцити. Він пригнічує реакції, опосередковані цими клітинами, серед них імунітет відносно алотрансплантату, гіперчутливість сповільненого типу, реакцію між реципієнтом і трансплантатом, а також утворення Т-залежних антитіл.

Ця дія на лімфоцити специфічна та оборотна. Препарат не має негативного впливу на кровотворення і на функцію фагоцитів. При лікуванні циклоспорином хворі менш схильні до інфекцій, ніж ті, які одержували інші імуносупресивні препарати. Циклоспорни сприяє тривалій життєздатності трансплантованої тканини.

Фармакокінетика.

Після застосування препарату внутрішньо максимальна концентрація в крові досягається через 1-4 год. Біодоступність циклоспорину дорівнює 30%. Циклоспорин розподіляється, головним чином, позасудинно. До 90% препарату зв’язується з білками та ліпопротеїнами плазми. Циклоспорин метаболізується у печінці, а також позапечінковими ферментними системами за участю реакцій мікросомального окислення та реакцій кон’югації з глюкуроновою та сірчаною кислотами. Виведення препарату з організму відбувається, головним чином, з жовчю. Потрапляє у грудне молоко.

Показання для застосування.

Профілактика та лікування відторгнення трансплантатів різних органів і кісткового мозку, а також реакцій «трансплантат проти хазяїна»;

ревматоїдний артрит активного перебігу (як правило, при резистентності до попередньої терапії базовими протиревматичними засобами);

ендогенні увеїти, після виключення інфекційної етіології (панувеїти, задні увеїти, тяжкі форми інтермедіальних увеїтів, увеїти в межах системних захворювань, наприклад, при хворобі Бехчета, ювенільному ревматоїдному артриті, синдромі Фогт-Коянагі-Гаради, симптоматичній офтальмії) у разі, коли лікування кортикостероїдами було неефективним;

нефротичний синдром, залежний від глюкокортикоїдів і резистентний до них, обумовлений патологією судинного клубочка (нефропатія з мінімальними змінами, вогнищевий та сегментарний гломерулосклероз, мембранозний гломерулонефрит);

активні форми системного червоного вовчаку, поліміозиту з ураженням вісцеральних органів, у разі резистентності до терапії глюкокортикоїдами, цитостатиками або за наявності побічної дії останніх;

атопічний дерматит у випадках резистентності до попереднього лікування;

псоріаз, як правило, у разі резистентності до попереднього лікування.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньо. Вибір початкової дози і корекцію режиму дозування протягом лікування проводять з врахуванням концентрації циклоспорину в крові. Препарат слід приймати регулярно з інтервалом 12 години перед, під час або після їжі.

За одну годину до прийому Панімун Біоралу не рекомендується пити грейпфрутовий сік.

При трансплантації органів Панімун Біорал призначають не пізніше, як за 12 год. Дозу 10-15 мг/кг/добу розподіляють на дві рівні частини і приймають з інтервалом у 12 год. Таку добову дозу слід застосовувати протягом 1-2 тижнів після операції, після чого дозу поступово знижують, залежно від рівня циклоспорину в крові, до підтримуючої у межах від 2 до 6 мг/кг/добу, розподіляючи її на 2 прийоми. У разі застосування препарату разом з іншими імунодепресивними препаратами, можливе його призначення на початку лікування в менших дозах (3-6 мг/кг/добу).

За 1 добу перед трансплантацією кісткового мозку препарат застосовують у дозі 12,5-15 мг/кг/добу. Далі підтримуюча терапія повинна проводитись протягом не менше 3 міс. (бажано 6 міс.). Після цього дозу поступово знижують до повного закінчення лікування (бажано не більше 1 року після проведення трансплантації). Добову дозу препарату слід розподілити на два прийоми з інтервалом у 12 год.

На початку лікування ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку, поліміозиту препарат застосовують у дозі 3,5 мг/кг/добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом у 12 год. У разі незадовільного ефекту дозу поступово підвищують максимально до 5 мг/кг/добу. Підтримуюча доза підбирається індивідуально, залежно від перебігу хвороби. Панімун Біорал можна призначати разом з низькими дозами глюкокортикоїдів та/або з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗС). Для досягнення необхідного ефекту Панімун Біоралу, тривалість лікування може становити 12 тижнів.

З метою досягнення ремісії при лікуванні ендогенного увеїту препарат застосовують у дозі 5 мг/кг/добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом у

12 год. Після досягнення терапевтичного ефекту дозу можна знижувати до 0,5 – 1 мг/кг/добу. У тих випадках, коли спостерігається погіршення клінічного стану хворих, можливе продовження терапії з поступовим зменшенням дози за 4-тижневий інтервал до дози 2,5 мг/кг/добу. У тих випадках, коли після зниження дози спостерігається підвищення активності запальних процесів, дозу необхідно підвищити до рівня, на якому протизапальна терапія була достатньою. Панімун Біорал можливо приймати разом з глюкокортикостероїдами у тих випадках, коли монотерапія останніми була неефективною. Якщо протягом 3 міс терапії препаратом Панімун Біорал не було досягнуто бажаного ефекту, слід перейти на інше лікування. У разі нормальної функції нирок з метою досягнення ремісії при лікуванні нефротичного синдрому препарат застосовують у дозі 5 мг/кг/добу з поступовим зниженням до мінімальної ефективної кількості. За наявності порушень функції нирок (рівень креатиніну у сироватці понад 140 ммоль/л) початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу. Далі дози слід коригувати залежно від ефекту (протеїнурія) і рівня креатиніну у сироватці, але доза у дорослих пацієнтів не повинна бути вищою за 5 мг/кг/добу. Панімун Біорал можливо застосовувати разом із низькими дозами глюкокортикоїдів у разі резистентності до монотерапії останніх. За відсутності задовільного ефекту від лікування протягом 3 міс, препарат відміняють.

З метою досягнення ремісії при лікуванні псоріазу препарат застосовують у початковій дозі 2,5 мг/кг/добу, розподіленої на 2 прийоми з інтервалом 12 год. У разі недостатньої ефективності через 1 місяць від початку лікування можна підвищити добову дози до 5 мг/кг. Лікування препаратом слід припинити, якщо не спостерігалося задовільного ефекту протягом 6-тижневого курсу терапії у дозі

5 мг/кг/добу. У пацієнтів, стан яких потребує швидкого досягнення ефекту, початкова добова доза може становити 5 мг/кг. Панімун Біорал можна застосовувати у дітей, старших 1 року, у тих же дозах, що й у дорослих.

Пацієнтам похилого віку Панімун Біорал слід призначати обережно і контролювати рівень креатиніну у сироватці та рівень циклоспорину в крові, беручи до уваги можливе зниження функції нирок. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, корекція дози Панімун Біоралу не потрібна.

Побічна дія.

З боку системи травлення: відчуття тяжкості у шлунку, втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, порушення функції печінки.

З боку серцево-судинної системи: відчуття жару у кінцівках, іноді – підвищення артеріального тиску.

З боку ЦНС: іноді – головний біль.

З боку сечовидільної системи: зниження функції нирок.

З боку системи кровотворення: іноді – анемія.

Алергічні реакції: іноді – шкірний висип.

З боку водно-електролітного балансу: зміни електролітного складу, перебіг яких відбувається безсимптомно.

Інші: гіпертрихоз, набряк ясен; можлива поява болю у суглобах внаслідок підвищення концентрації сечової кислоти.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату;

порушення функції нирок;

порушення функції печінки;

артеріальна гіпертензія, що не контролюється;

інфекційні захворювання у гострій фазі (особливо викликані вірусом Varicella zoster) у зв’язку із ризиком генералізації інфекції;

злоякісні новоутворення (але при псоріазі можливе застосування Панімун Біоралу при злоякісних новоутвореннях шкіри).

Передозування.

Дані про передозування препарату Панімун Біорал обмежені. За необхідності слід проводити симптоматичну терапію. Препарат, що не всмоктався, можна видалити промиванням шлунка. Застосування гемодіалізу чи гемоперфузії неефективне.

Особливості застосування. Необхідний постійний контроль за рівнем циклоспорину в крові протягом усього курсу терапії препаратом Панімун Біорал. Визначення концентрації циклоспорину в крові здійснюється за допомогою радіоімунологічного методу із застосуванням моноклональних антитіл, безпосередньо перед прийомом чергової дози. У пацієнтів після трансплантації органів концентрація циклоспорину в крові як у разі монотерапії, так і при комбінуванні Панімун Біоралу з преднізолоном, повинна становити 500 - 800 нг/мл. Рівні циклоспорину слід встановлювати 2 рази на тиждень протягом перших

2 тижнів після проведення трансплантації, один раз на тиждень від 3 до 6 тижні, а у разі амбулаторного лікування – один раз у 2-3 міс. Контроль за станом пацієнта при підборі дози проводять через 2 доби.

У пацієнтів після трансплантації органів, дозу Панімун Біоралу регулюють залежно від рівня концентрації циклоспорину в крові. При появі ознак нефротоксичності слід підвищити дозу імунодепресивних препаратів для зниження рівня циклоспорину при додержанні загального рівня імуносупресії. При порушенні функції печінки слід застосовувати менші дози Панімун Біоралу. При аутоімунних захворюваннях верхню межу дозування регулюють залежно від рівня креатиніну у сироватці. У разі підвищення рівня креатиніну у сироватці більше, як на 30% порівняно з вихідними величинами, дозу препарату Панімун Біорал слід знизити. Якщо зменшення дози циклоспорину не призвело до зниження рівня креатиніну у сироватці крові, лікування препаратом Панімун Біорал слід припинити.

При підвищенні артеріального тиску на фоні терапії Панімун Біоралом необхідно негайно розпочати антигіпертензивне лікування, причому перевагу у виборі слід надавати тим препаратам, які фармакокінетично не мають небажаного впливу на Панімун Біорал. У тих випадках, коли антигіпертензивна терапія не призводить до зниження артеріального тиску, слід знизити дозу Панімун Біоралу.

Під час лікування Панімун Біоралом можливе виникнення гіперкаліємії або її посилення. Тому необхідно контролювати показник рівня калію у сироватці крові у хворих із значними порушеннями функції нирок. Панімун Біорал може спричинити незначне оборотне підвищення рівня ліпідів у крові. Тому рекомендується визначати рівень ліпідів до початку лікування і через 1 міс терапії Панімун Біоралом. У разі наявності гіперліпідемії можливе зниження дози Панімун Біоралу або корекція вмісту жиру в їжі.

Їжа з високим вмістом жиру може спричинити індукцію ліпази печінки, що призводить до підвищення концентрації циклоспорину в крові. З метою запобігання зміни біодоступності препарату протягом всього курсу терапії рекомендується приймання їжі з приблизно однаковим вмістом жиру.

У пацієнтів з глюкокортикозалежною нефропатією відбуваються зміни структури нирок, навіть при нормальних рівнях креатиніну у сироватці; тому пацієнтам, які перебували на лікуванні препаратом Панімун Біорал протягом 1 року і більше, доцільно проводити біопсію нирок.

У разі виникнення лімфопроліферативних захворювань лікування препаратом Панімун Біорал слід негайно припинити.

Пацієнтам, які знаходяться на лікуванні препаратом Панімун Біорал, не рекомендується проведення вакцинації живими ослабленими вакцинами через ризик підвищення реплікації вірусу.

При появі слабкості та болю у м’язах на фоні терапії Панімун Біоралом слід провести дослідження рівню креатинфосфокінази (через можливий ризик розвитку рабдоміолізу і гострої печінкової недостатності).

З врахуванням того, що ніфедипін сприяє ушкодженню ясен, його не слід застосовувати одночасно з Панімун Біоралом у пацієнтів із захворюваннями ясен, які виникли на фоні лікування Панімун Біоралом.

У пацієнтів з псоріазом у разі появи нетипових для цієї хвороби шкірних симптомів слід провести біопсію шкіри.

Хворим, у яких були виявлені злоякісні зміни шкіри або їх симптоми, застосування препарату Панімун Біорал можливе лише після відповідної терапії вищезазначеної патології, а також у разі відсутності якого-небудь альтернативного лікування.

У зв’язку з можливим ризиком появи злоякісних симптомів з боку шкіри пацієнтам не рекомендується перебувати під сонцем або приймати ультрафіолетові ванни протягом всього курсу терапії препаратом Панімун Біорал.

Пацієнти, які приймають препарат Панімун Біорал, повинні додержуватися суворого дієтичного режиму з низьким вмістом калію в їжі і не повинні приймати препарати, які підвищують рівень калію в крові, а також калієвмісні препарати. Флавонові речовини, які є у соку грейпфрута, впливають на цитохром Р₄₅₀3А . Тому не рекомендується пити грейпфрутовий сік в інтервалі за 1 годину до прийому препарату Панімун Біорал. Прийом великої кількості алкогольних напоїв може підвищити рівень циклоспорину у хворих після трансплантації нирки.

Після припинення прийому Панімун Біоралу іноді спостерігаються реакції “трансплантат – проти господаря”, у таких випадках рекомендується продовжити лікування препаратом, після чого, зазвичай, досягається задовільний ефект.

Контроль лабораторних показників. При тривалому лікуванні препаратом Панімун Біорал слід постійно контролювати показники функції нирок (рівні креатиніну, сечовини й сечової кислоти у сироватці крові), печінки, рівень артеріального тиску і калію у сироватці.

Вагітність та лактація. Застосування препарату під час вагітності та лактації можливе лише в тому випадку, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Циклоспорин здатний приникати через плацентарний бар’єр і виділятися із грудним молоком. Тому за необхідності застосування препарату під час лактації годування груддю слід припинити. До сьогоднішнього часу нема повідомлень про ембріотоксичну та тератогенну дію циклоспорину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При одночасному застосуванні Панімун Біоралу з інгібіторами АПФ, противірусними препаратами, антибіотиками групи аміноглікозидів, цефалоспоринів, амфотерицином В, триметопримом, ко-тримоксазолом, ципрофлоксацином, мелфаном, нестероїдними протизапальними засобами підвищується нефротоксичність Панімун Біоралу.

Панімун Біорал при одночасному застосуванні підвищує ефект хінідину та його похідних, теофіліну та його похідних, вальпроату натрію та його похідних.

Пероральні контрацептиви, протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол), метронідазол, макроліди (еритроміцин, кларитроміцин), пристинаміцин, блокатори кальцієвих каналів, блокатори гістамінових Н₂-рецепторів, а також доксициклін, пропафенон здатні підвищувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок інгібування ферментів, які беруть участь у метаболізмі та екскреції циклоспорину (цитохром Р₄₅₀3А).

Протиепілептичні препарати (фенітоїн, карбамазепін), барбітурати, бензодіазепіни, бутирофенон та його похідні, аміноглютетимід, естрогени та комбіновані естроген-гестагенні препарати, фенотіазин та його похідні, рифампіцин, ізоніазид, метамізол, а також сульфаміди, триметоприм здатні знижувати концентрацію циклоспорину в крові за рахунок індукції ферментів, які беруть участь у метаболізмі та екскреції циклоспорину (цитохром Р₄₅₀3А).

При одночасному застосуванні з ловастатином, колхіцином підвищується ризик розвитку міопатії.

При комбінованій терапії Панімун Біоралу з іміпенемом та циластином можливе підвищення концентрації циклоспорину, що може стати причиною виникнення ознак нейротоксичності (тремтіння, підвищена збудливість).

При одночасному застосуванні Панімун Біоралу із іншими імунодепресивними препаратами підвищується ризик виникнення інфекцій та лімфопроліферативних захворювань.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі до 35⁰С, у захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Запобігати заморожуванню.

Термін зберігання - 2 роки.